Главная     >>

Мнения экспертов     >>

ФГУ «НИИ урологии Росмедтехнологий»

Визуально контролируемое сфокусированное ультразвуковое излучение высокой интенсивности...

ЦЕЛЬ

 

Предложить стандарт для проведения визуально контролируемого сфокусированного ультразвукового излучения высокой интенсивности (HIFU) и предложить формальное описание изменений, наблюдаемых при проведении двумерного ультразвукового исследования (УЗИ) во время этой процедуры. Мы описали наш опыт использования двух различных методов лечения: HIFU, основанное на компьютерном алгоритме действий, и визуально контролируемого HIFU для лечения локализованного рака предстательной железы.

 

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

 

Между ноябрем 2004 и октябрем 2005 аппарат Sonablate®- 500 (Focus Surgery, Indianapolis, IN, USA) использовался в качестве первичной терапии при лечении 34 мужчин с раком предстательной железы стадий Т1 и Т2. Ни один пациент ранее не получал терапию гормонами, у всех пациентов осуществлялся последующий врачебный контроль надира ПСА в течении более 3-х месяцев. 9 пациентов лечились при помощи метода, основанного на компьютерном алгоритме действий (группа 1) и 25 пациентов с использованием метода визуального контроля (группа 2). Было описано проведение визуально контролируемого метода лечения, все изменения, наблюдаемые при использовании двухмерного УЗИ, были классифицированы с использованием трехуровневой шкалы “Uchida”.

 

РЕЗУЛЬТАТЫ

 

Средний уровень надира ПСА в группе 2 составил 0,15 нг/мл, в сравнении 1,51 нг/мл в группе 1 (Р<0,0005). В группе 2, у 21 из 25 пациентов надир ПСА составил ≤0,2 нг/мл через 3 месяца после лечения. У 7 пациентов не удалось выявить показатели ПСА. Частота связанной с лечением токсичности была одинакова в обеих группах.

 

ВЫВОД

 

Визуально контролируемое, трансректаьное HIFU дает возможность получить клинически важные и статистические значимые более низкие надиры ПСА, чем при использовании HIFU, основанного на компьютерном алгоритме действий. Данная статья является первым сообщенным опытом визуально контролируемого HIFU для лечения локализованного рака предстательной железы. Мы считаем, что это является первой попыткой стандартизации проведения терапии; подобная стандартизация упрощает ее обучению и делает возможным установить стандарты качества. Стандартизация проведения терапии является важным шагом в процессе оценки безопасности метода для здоровья.

 

 

ВВЕДЕНИЕ

 

Рак предстательной железы является самой распространенной формой рака у мужчин и второй основной причиной смерти от злокачественного опухолевидного образования в Великобритании. Основным методом лечения остается радикальное хирургическое вмешательство или лучевая терапия, но в настоящее время несколько малоинвазивных методов лечения, которые могут оказаться онкологически эффективными в долгосрочном периоде, находятся в стадии оценки. Трансректальное сфокусированное ультразвуковое излучение высокой интенсивности (HIFU) – один из тех методов лечения, который был использован в экспериментальных и клинических испытаниях в качестве неинвазивного метода лечения  клинически локализованного рака предстательной железы с 1990-х годов.

 

HIFU основан на физических свойствах ультразвуковой энергии. Для терапевтических целей она фокусируется акустическими линзами, чашеобразными датчиками или электронной фазированной решеткой. Так как ультразвук распространяется через ткань, создаются зоны высокого и низкого давления. Когда интенсивность энергии (также известная как фокальная интенсивность, измеряемая в В/см2) в зоне воздействия становилась достаточно высокой (во время фазы высокого давления), может произойти повреждение ткани в результате термального коагуляционного некроза и/или акустической кавитации. Объем повреждений, генерируемый HIFU на участке воздействия, незначительный (обычно 10 мм в длину на 1-2 мм в ширину по форме сигары, направленный  вдоль длинной оси луча). Если действие должно подвергнуть абляции данный объем ткани, отдельные повреждения появляются рядом друг с другом, чтобы обеспечить непрерывную зону некроза.

 

Экспериментально было показано, что когда ткань млекопитающего в зоне воздействия  лучом HIFU увеличивается до >60˚С за 3 секунды, все клетки в этом объеме становятся нежизнеспособными. Считается, что предел достижения этого относительно постоянен среди пациентов. Соответственно, алгоритм был разработан, принимая во внимание определенные свойства ткани, гомогенность ткани и фиксированный ультразвуковой коэффициент абсорбции, целью которого является создание термальной абляции, используя определенную комбинацию мощность/время на определенной глубине ткани. На самом деле, лучи HIFU проходят через ткань и внутренние поверхности, что определяется естественным непостоянством, например, предстательная железа отличается у пациентов по размеру и отношением стромы к эпителию. Это влияет на коэффициенты абсорбции и аттенуацию. Более того, наличие заболевания (злокачественного или доброкачественного) и андрогенный статус пациента, вероятно, еще более влияет на непостоянство. Данные факторы делают невозможным использование метода лечения, основанного на компьютерном алгоритме, для достижения желаемого результата у большинства пациентов. Отсюда следует, что метод требует регулирования энергии, чтобы она соответствовала уникальным свойствам определенной лечимой предстательной железы. Общепринято, что изображение, получаемое в режиме реального времени, является желательной характеристикой любого нового метода малоинвазивной терапии, но существуют споры по-поводу наилучшего метода терапии. Двумерное ультразвуковое исследование (УЗИ) является единственным методом, который клинически используется для контроля терапии HIFU предстательной железы, он основывается на определении  гиперэхогенных изменений по шкале серых тонов в пределах области лечения. Эти изменения являются результатом как акустической кавитации, так и испарением воды в тканях, при чем последнее происходит в критической точке. Изменения по шкале серых тонов, наблюдаемые при двумерном  УЗИ, соотносятся с гистологическими изменениями в пределах лечимой ткани во время экстрокорпоральной и трансректальной терапии, и их формирование было принято для использования при контроле абляции предстательной железы, но эти изменения не были официально категоризированы таким образом, чтобы помочь клиницистам в проведении терапии.

 

Мы описали наш ранний опыт терапии HIFU с использованием двух различных подходов к лечению. Первый подход основан на предполагаемой дозе облучения, подход, основанный на компьютерном алгоритме действий; второй подход генерирует изменения по шкале серых тонов и использует их, чтобы направить дозу облучения на простату. Мы обозначили данный тип лечения как «визуально управляемый». Кроме описания результатов лечения, связанных с этими двумя подходами, мы предложили стандартизированную систему этих изменений, наблюдаемых при проведении  двумерного ультразвукового исследования во время проведения терапии HIFU при раке предстательной железы.

 

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

 

Между ноябрем 2004 и октябрем 2005 годов 61 пациент получил лечения с использованием аппарата Sonablate®- 500, который состоит из генератора мощности, водоохладительной системы (“Sonachill®”), лечебного зонда  и системы установки зонда (Рис.1). Зонд состоит из двух изогнутых жестких пьезокерамических датчиков с частотой возбуждения 4 МГц и фокусным расстоянием 30 и 40 мм соответственно. Во время лечения датчики могут работать при малой энергии для того, что бы получить диагностическое УЗИ визуализацию в режиме реального времени или при высокой энергии для терапевтической абляции (фокальная интенсивность 1300-2200 В/см2). Зонд покрыт оболочкой, через которую циркулирует холодная (17-18˚С) обезгаженная вода, накачиваемая Sonachill.

 

34 из 61 леченого пациента, были включены в этот отчет (Рис.2). У всех пациентов был рак предстательной железы на стадии ≤ Т2 (NO,MO), с уровнем ПСА <15 нг/мл и объемом предстательной железы <40 мл. Пациенты, которым ранее проводилась гормональная терапия, химиотерапия, радиотерапия или хирургическое вмешательство по поводу рака предстательной железы, а также пациенты с узким анальным стенозом или кальсификацией предстательной железы диаметром >1 см, что было подтверждено ранее проведенным ТРУЗИ, были исключены из исследования. Во всех случаях от всех пациентов перед началом лечения было получено письменное информированное согласие, все пациенты получили последующее врачебное наблюдение в течение более 3 месяцев. Было необходимо исключить из анализа пациентов, получавших ранее гормональную терапию, так как это могло бы повлиять на определение показателя надира ПСА после терапии.

 

 

Рис.2 Характеристика всех пациентов, леченных между ноябрем 2004  и октябрем 2005.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Перед выполнением процедуры пациентам были сделаны две фосфатные клизмы для опорожнения прямой кишки; в некоторых случаях опорожнение кишечника было проведено с использованием пероральных лекарственных средств. Во всех случаях лечение проходило под общей анестезией для того, чтобы ограничить двигательную активность пациента и снизить дискомфорт. Все пациенты помещались в положении литотомии, анальный сфинктер был осторожно расширен. Лечебный зонд был введен с покрытием специальным гелем, чтобы облегчить введение по слизистой прямой кишки, затем он удерживался в положении манипулятором, прикрепленной к операционному столу. В стерильных условиях был наложен уретральный 16 F катетер Фолея, был раздут 10 мл баллон для того, чтобы получить точное изображение шейки мочевого пузыря и медианной сагиттальной плоскости.

 

Было сделано осевое и сагиттальное УЗИ изображение простаты с использованием датчика в диагностическом режиме. При планированном лечении использовалось собственное программное обеспечение компании, которое сделало возможным разделить предстательную железу  на «блоки»: передний, средний и задний, как с правой, так и с левой стороны. Программное обеспечение направляет датчик и заставляет его двигаться автоматически таким образом, чтобы акустический фокус двигался последовательно через каждую точку блока. Каждый акустический импульс подвергает абляции объем 3×3×10 мм, путем нагревания ткани до 80-98˚С почти мгновенно, отдельные повреждения незначительно перекрываются, закрашивая общий объем, используя комбинацию 3-х секундного воздействия (включение) и 6-ти секундного перерыва (выключение), во время которого железа визуализируется УЗИ в режиме реального времени. Зонд с длинной фокального расстояния 4 см используется для воздействия на переднюю и среднюю часть, для воздействия на заднюю часть использовался зонд длиной 3 см.

 

Программное обеспечение полуавтоматическое, количество энергии, используемое для воздействия на предстательную железу, остается под контролем врача. Таким образом, существует несколько способов лечения простаты. Например,  в одном подходе используется заранее установленный уровень энергии воздействия, интенсивность которой зависит от той части простаты, на которое происходит воздействие и от того, является ли лечение первичным или спасительная salvage терапия (после облучения). В большей степени уровни энергии воздействия получены из экспериментов на животных или как результат проведения исследования в группе пациентов. Этот подход можно определить как подход, основанный на алгоритме. Клиническая серия, в которой использовался этот метод, показала, что средний показатель надир ПСА, полученный после лечения, составил 1,4 нг/мл. Эти результаты подобны результатам, полученным при использовании других трансректальных устройств HIFU, которые основаны на более высоком уровне энергии, который устанавливается без участия специалиста.

 

Альтернативный метод управления  энергией воздействия может потребовать отказаться от заранее установленных критериев для того, чтобы максимальная энергия воздействия была как эффективной, так и безопасной. Это может стать возможным, если терапевтические цели эффективности и безопасности были бы под контролем оператора, но в большей степени так оно и есть. Интенсивность воздействия на фокальную точку (целевой участок) может контролироваться с использованием визуальной обратной связи, что доказано гиперэхогенными изменениями при проведении двумерного УЗИ. Можно увеличить энергию воздействия для того, чтобы получить эти визуальные изменения и снизить воздействие, если изменения становятся неконтролируемыми. Наше предположение заключается в том, что получение визуальных изменений в фокальной точке могут быть использованы оператором в качестве обратной связи в режиме  реального времени, таким образом, уровень энергии, разрушающий клетки, доставляется к части лечимой предстательной железы. Неясности в данном подходе значительны и мы считаем необходимым проведение анализа безопасности. Контролируя визуальные изменения на пороговом уровне на фокальной точке, оператор абсолютно уверен, что энергия воздействует на необходимую область. Кроме того, другие встроенные свойства безопасности, такие как индекс отражательной способности близлежащей области, устанавливает верхнюю границу поглощения энергии на области, граничащей со слизистой прямой кишки. Мы назвали данный подход «визуально контролируемый». При использование данного подхода, изменения по шкале серых тонов, видимые при проведении диагностической УЗИ, активно контролируются и соответственно регулируется энергия. Для согласованности по поводу типов видимых изменений, был разработан полуколичественный метод анализа (см. Приложение), с помощью которого можно провести сравнение во время и между процедурами. Эти изменения по шкале Uchida были названы в честь Toyoaki Uchida (профессора урологии в больнице Hachioji университета Tokai, Токио, Япония), который выполнил предварительную клиническую работу на устройстве Sonablate.

 

Используя визуально контролируемое лечение, целью оператора является генерировать изменения по шкале серых тонов по всему целевому участку. Во время лечения, уровень

энергии (энергия воздействия) постоянно регулируется, пока не достигнет уровня I и II изменений по шкале Uchida (Рис.3). Получая эти изменения, оператор может контролировать энергию на целевом участке, что находится на или ниже порога кавитации. Для получения предельного порога также используется обратная связь УЗИ по шкале серых тонов. Изменения уровня III наблюдаются, когда неконтролируемая кавитация происходит в близлежащей области; это контролируется снижением энергии воздействия. Таким образом, визуально контролируемое  HIFU учитывает как внешние, так и внутренние изменения акустических и термальных свойств и позволяет врачу контролировать проведение терапии в режиме реального времени.

 

9 пациентов получали лечение при помощи метода, основанного на компьютерном алгоритме действий (группа 1) и 25 человек, используя метод визуального контроля (группа 2). Все пациенты были выписаны в день проведения процедуры. Демографические данные представлены в таблице 1; все пациенты находились под последующим врачебным наблюдением более 3 месяцев. После проведения процедуры, состояние пациента и связанные с лечением осложнения отслеживались с определенными интервалами посещением клиники или консультациями по телефону со специальной медицинской сестрой. Все пациенты выписывались с постоянным уретральным катетером. Уровень ПСА  был измерен через 3 месяца после лечения для получения показателя надир. Для оценки корреляции переменных в группах был проведен статистический анализ.

 

 

РЕЗУЛЬТАТЫ

 

Снятие и нахождение без катетера было успешным в первой попытке у 8 из 9 пациентов в группы 1 и у 21 из 25 пациентов в группе 2 (84%). Через 3 месяца после HIFU нескольким пациентам в каждой группе потребовалось гибкое цистоскопическое исследование. У некоторых пациентов наблюдались инфекционные осложнения.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

 

Визуально контролируемое HIFU для лечения локализованного рака предстательной железы может привести к низкому надир ПСА через 3 месяца после выполнения процедуры. У данных пациентов средний надир ПСА был значительно ниже, чем у подобных пациентов, но к которым применялся подход, основанный на компьютерном алгоритме действий, или по сравнению с использованием брахитерапии и криотерапии для лечения локализованного рака предстательной железы. При проведении брахитерапии на группе больных в Сиэтле, 72% пациентов без признаков заболевания, что было определено биохимическим исследованием, достигли надир ПСА <0,2 нг/мл, средний надир ПСА составлял 0,25 нг/мл. В данном исследовании надир ПСА составил ≤0,2 нг/мл у 84 % пациентов с использованием метода визуального контроля, неопределяемый уровень ПСА был у менее трети пролеченных пациентов.

 

Клиницисты, знакомые с ТРУЗИ, признают, что характеристики предстательных желез отличаются у различных пациентов. Даже мужчины, которые никогда не подвергались лечению, могут иметь простаты различной плотности и различные части микро и макро кальсификации. Подобно тому, как степень давления, необходимое для приведения в движение скальпеля, основывается на характеристиках ткани, через которую он проходит, в режиме реального времени, то же самое происходит с выбором количества энергии, требуемого для абляции в пределах предстательной железы.

 

Мы представили первое формальное описание УЗИ изменений  по шкале серых тонов, связанных с транректальным HIFU лечением рака предстательной железы (см. Приложение). Эти «изменения Uchida» позволяет провести описательный анализ изменений, наблюдаемых во время лечения, и позволит создать формальную структуру лечения, строгую для врачей, но гибкую для лечимой конкретной железы. Изменения по шкале серых тонов, наблюдаемые при проведении двухмерного УЗИ, были установлены относительно аблативной терапии; эти изменения раньше определялись как «крупнозерновые» по отношению к HIFU лечению простаты, и формирования в виде «газового облака» относительно радиочастотной абляции в печени, но эти изменения никогда не определялись для использования  в качестве метода обратной связи в режиме реального времени.

 

В прошлом кавитацию избегали, так как ее считали неконтролируемой, кроме того, риск кавитации вне зоны воздействия был слишком велик. Подробные дозиметрические исследования показали, что не только изменения по шкале серых тонов визуализируются при проведении двумерного УЗИ, связанного с гистологической абляцией, но и единичные импульсы ультразвука высокой интенсивности могут производить хорошо очерченные, предсказуемые области некроза. Может быть спорным тот факт, что, производя кавитацию, ткань «перелечивается»; при отсутствии других методов выявления термальной абляции в режиме реального времени, этот метод остается лучшим методом контроля лечения. Еластография ткани и ультразвуковая термометрия по-прежнему находятся на стадии разработки, но остаются экспериментальными; МРТ может точно определить температурные изменения, но устройства МРТ – дорогостоящие, не обеспечивает обратную связь также быстро, как двумерное УЗИ, и клинически не использовалось в проведении трансректальной HIFU простаты.

 

Хотя в настоящее время диагностическое ТРУЗИ используют 7 МГц зонды, и 4-6 МГц диапазон частот в центре на аппарате Sonablate-500 не является стандартом частоты для диагностической визуализации простаты, у нас не возникло сложностей при использовании его для планирования  и контроля лечения. Диапазон частот 4-6 МГц позволяет получить отличное изображение границ простаты и изменений по шкале серых тонов в пределах железы. Для всех пациентов перед лечением используется более высокая частота ТРУЗИ, но даже при самом высоком ультразвуковом разрешении дифференциация между доброкачественной и злокачественной простатой по-прежнему неточно, и поэтому, непригодно для целей лечения.

 

Несмотря на несколько пациентов в каждой группе, показатель после снятия катетера одинаков в обоих группах (>80 % при первой попытке) с инфекционным осложнением у примерно 10% пациентов. Это соотносится с другими сообщениями об использовании резекции предстательной железы  и HIFU в комбинации. После лечения, большинство пациентов имеют кратковременные ирритативные проблемы с мочеиспусканием, как результат отторжения некротической простатической ткани через мочеиспускательный канал. В визуально контролируемой группе большему количеству пациентов потребовалась проведение  гибкой цистоскопии. Во всех случаях она была сделана, чтобы исследовать ирритативные и обструктивные  симптомы, связанные с мочеиспусканием, в результате чего, мочеиспускательный канал был очищен от инородных веществ. Количество сделанной гибкой цистоскопии сейчас значительно выше, так как большинство пациентов перед лечением обучают проведению интермиттирующей самокатаризации, что делает возможным перемещение отторгаемой некротической простатической ткани без необходимости внешнего вмешательства.

 

Мы предположили связь между надиром ПСА через 3 месяца и результатом лечения. Данные, определяющие эту связь, указывают на то, что это вполне допустимо, но в этом исследовании результатом было вероятность  заболевания при биопсии простаты через 6 месяцев после лечения. Хотя логично предположить, что на это влияют отдаленный результат, в настоящее время нет отдаленных данных, чтобы проверить это; безусловно, было показано, что надир ПСА коррелирует с отдаленным результатом в контексте радикального хирургического вмешательства и радиотерапии внешним пучком.

 

Настоящее исследование представляет собой первый сообщенный результат визуально контролируемого HIFU для лечения локализованного рака предстательной железы. Мы считаем, что это первая попытка стандартизации проведения лечения. Стандартизация лечения облегчает обучение и делает возможным установление стандартов качества. Наиболее важно, что стандартизация вмешательства является важным шагом в процессе оценки безопасности метода для здоровья. Так как это сделано, есть возможность начать анализировать следующую фазу исследования, определяя основные показатели результата. Вероятно, это приведет к лучшему отбору пациентов и улучшению проведения терапии.

 

 

ПРИЛОЖЕНИЕ

 

ИЗМЕНЕНИЯ ПО ШКАЛЕ UCHIDA

 

Мы разработали метод оценки УЗИ изменений по шкале серых тонов, видимых во время проведения визуально контролируемой терапии, чтобы осуществить квантификацию  и сравнение во время и между лечением.  «Изменения по шкале Uchida» были классифицированы как уровень I, II и III в зависимости от того, были ли определены гиперэхогенные области в индивидуальной целевой зоне лечения, слились ли они между соседними областями воздействия во время HIFU терапии или переместились ли они за пределы целевой зоны, соответственно. Затем, они еще раз были классифицированы на «а», «b» и «с» в зависимости от того, <10%, 10-50% или >50% фокальной зоны были вовлечены в изменения, соответственно (Рис.3). Целью было наблюдать изменения по шкале Uchida каждое второе и третье воздействие, подтвердить, что лечение происходит на или рядом с порогом кавитации.